Schauplatz von Shutter Island ist eine abgelegene Insel vor der amerikanischen Ostküste. Eine Mörderin ist aus einer Klinik für geistesgestörte Gewalttäter ausgebrochen. Als US-Marshal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) auf der Insel eintrifft, um die Flüchtige dort zu suchen, stößt er jedoch auf eisige Ablehnung. Weder der ärztliche Leiter, noch sein Stellvertreter scheinen an der Suche sonderlich interessiert zu sein.
Den beiden US-Marshals Daniels und Aule wird schnell klar, dass der flüchtigen Patientin jemand geholfen haben muss. Zu allem Überfluss hat sich ihr behandelnder Arzt auch noch in den Urlaub verabschiedet und ist nicht erreichbar. Auch der Einblick in die Personalakten wird Daniels verweigert, beide Marshals müssen sogar ihre Waffen abgeben.
Auf die Spur eines mysteriösen Patienten Nr. 67, im berüchtigten Trakt C bringt den Marshal ein Zahlenrätsel, das die Entflohene in ihrer Zelle zurückgelassen hat. Von merkwürdigen Migräneanfällen geplagt, sieht sich Daniels zunehmenden Attacken auf seine Psyche ausgesetzt.
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